Synopsis - 1971, aux États-Unis. En compagnie de son avocat Gonzo (Benicio Del Toro), le journaliste Raoul Duke (Johnny Depp) roule vers Las Vegas pour couvrir un événement sportif. Pendant le trajet, ils commencent par prendre du LSD et dès leur arrivée à l'hôtel, Duke a des hallucinations. C'est le début d'une aventure rythmée par les "trips", bons et mauvais. Avec une bonne dose d'humour noir, les deux amis enchaînent les rencontres et situations improbables. Portrait d'une Amérique désabusée où les protagonistes continuent désespérément de poursuivre le rêve américain...